Forschung
Die Forschungsgruppe „Meiotische Rekombination und Genominstabilität“ untersucht, wie meiotische Rekombination kontrolliert wird, wie Keimzellen fehlerhafte Rekombinationsereignisse erkennen und eliminieren und wie sich diese Mechanismen im Verlauf der Evolution verändern. Unsere Forschung verbindet Molekulargenetik, Evolutionsbiologie, Zellbiologie und Bioinformatik, um die Regulation von Rekombinationslandschaften, meiotischer Qualitätskontrolle und Genomstabilität in verschiedenen Wirbeltierarten zu verstehen. Ziel unserer Arbeiten ist es, die molekularen und evolutionären Mechanismen zu entschlüsseln, die Fertilität und erfolgreiche Meiose über evolutionäre Zeiträume hinweg sichern.
Unsere Forschungsgruppe verbindet Molekulargenetik, Evolutionsbiologie, Reproduktionsbiologie, Zytologie und Bioinformatik, um zu untersuchen, wie meiotische Rekombination initiiert, repariert, reguliert und evolutionär angepasst wird. Wir verwenden außerdem biochemische Analysen von Rekombinationsproteinen, sowie hochauflösende STED-Mikroskopie meiotischer Chromosomen.
Aktuelle Forschungsschwerpunkte
Molekulare und evolutionäre Zellbiologie der Reproduktion
Unsere Forschung untersucht eine der zentralen Fragen der Biologie: Wie erhalten Organismen ihre Fertilität aufrecht, während sich nicht nur Genome, sondern auch die molekularen Mechanismen der Rekombinationskontrolle im Verlauf der Evolution verändern?
Die meiotische Rekombination ist essenziell für die korrekte Verteilung der Chromosomen sowie für die Entstehung genetischer Vielfalt. Fehler während dieses Prozesses gehören zu den häufigsten Ursachen für Unfruchtbarkeit, Fehlgeburten und Chromosomenstörungen. Trotz jahrzehntelanger Forschung sind viele molekulare und evolutionäre Mechanismen der Rekombinationskontrolle und meiotischen Qualitätskontrolle noch immer nur unvollständig verstanden.
Evolution der Rekombinationskontrolle
Ein zentraler Schwerpunkt unserer Forschung ist die Evolution von Rekombinationslandschaften und der molekularen Mechanismen, die die Platzierung meiotischer DNA-Doppelstrangbrüche regulieren.
Unsere Arbeiten haben wesentlich dazu beigetragen, zu verstehen, wie schnell evolvierende Rekombinationsregulatoren die Aktivität von Rekombinationshotspots, die Genomevolution und reproduktive Isolation beeinflussen. Wir haben die natürliche Diversität von Rekombinationsregulatoren in weltweiten Mauspopulationen charakterisiert und gezeigt, dass nur bestimmte Allelkombinationen Hybridsterilität in Wildmäusen auslösen. Diese Ergebnisse liefern direkte mechanistische Einblicke in die Rolle, die Rekombinationssysteme bei der Entstehung reproduktiver Barrieren spielen. außerdem haben wir neuartige phylogenetische und bioinformatische Ansätze entwickelt, die Hunderte von Allelvarianten in Tausenden von Proben untersuchen können. Diese Methoden werden derzeit zu allgemein nutzbaren computergestützten Werkzeugen für evolutionäre und klinische Anwendungen weiterentwickelt.
Darüber hinaus untersucht unsere Forschung, wie sich Rekombinationssysteme nach dem evolutionären Verlust zentraler Rekombinationsregulatoren verändern. Mehrere Wirbeltierlinien — darunter Hundeartige und Vögel — haben solche Regulatoren unabhängig voneinander verloren und bleiben dennoch fertil. Wir untersuchen, wie diese Organismen trotz tiefgreifender Veränderungen der Rekombinationsinitiation eine erfolgreiche Meiose aufrechterhalten.
Hierzu analysieren wir anhand von computergestützten populationsgenetischen Ansätzen die historischen Rekombinationsmuster (backwards in time) sowie de-novo-Rekombinationsereignisse spezifischer Genomregionen, sogenannte Hotspots, direkt in Keimzellen (de-Novo Events ), mit Simulationen der entdeckten Keimbahninstabilität (z. B. der Transmission Ratio Distortion (forward in time)).
Hierzu kombinieren wir Spermientypisierung, meiotische Zytologie, populationsgenomische Analysen und vergleichende Evolutionsbiologie, um alternative Rekombinations- und DNA-Reparaturwege in Wirbeltieren mit unterschiedlichen evolutionären Rekombinationssystemen aufzudecken.
Meiotische DNA-Reparatur und Genomstabilität
Ein zweiter Forschungsschwerpunkt beschäftigt sich mit den molekularen Mechanismen, die erfolgreiche meiotische DNA-Reparatur und Genomstabilität gewährleisten.
Frühere Arbeiten unserer Gruppe identifizierten einen neuartigen Mechanismus meiotischen Drives durch Noncrossover-Rekombination, der zeigt, dass Rekombination die Vererbung bestimmter Allele direkt verzerren und dadurch langfristig die Genomevolution beeinflussen kann.
Aktuelle Projekte untersuchen, wie sich meiotische DNA-Reparaturwege zwischen Wirbeltieren mit unterschiedlichen Rekombinationssystemen unterscheiden und ob evolutionär konservierte „Backup“-Mechanismen existieren, die die Fertilität sichern, wenn klassische Rekombinationswege gestört sind.
Besonders faszinierend ist die Beobachtung, dass Arten ohne klassische Hotspot-Regulation Rekombinationsereignisse häufig an Promotor-assoziierte Chromatinstrukturen umlenken. Wir untersuchen derzeit, wie Transkriptionsaktivität, Chromatinorganisation und Rekombinationsmaschinerie an diesen Stellen zusammenwirken und wie sich diese Mechanismen unabhängig voneinander in verschiedenen Wirbeltierlinien entwickelt haben.
Unsere Arbeiten kombinieren hochauflösende Kartierung de-novo Rekombinationsereignisse in Keimzellen mit immunfluoreszenzbasierter Analyse meiotischer Chromosomen und populationsgenetischer Rekonstruktionsanalysen historischer Rekombination.
microRNA-vermittelte Regulation des meiotischen Pachytän-Checkpoints
Unsere jüngsten Arbeiten haben eine grundlegend neue Ebene der meiotischen Regulation aufgedeckt: die aktive Kontrolle des meiotischen Fortschreitens durch X-chromosomale microRNAs.
Im Rahmen von Arbeiten zur Hybridsterilität bei Mäusen identifizierten wir zunächst umfangreiche Kopienzahlvariation innerhalb eines schnell evolvierenden Clusters X-chromosomaler microRNAs. Anschließend konnten wir zeigen, dass dieses Cluster den funktionellen Pachytän-Checkpoint der Meiose in Mäusen darstellt und aktiv reguliert, ob fehlerhafte Keimzellen die Meiose fortsetzen oder arrestiert werden.
Besonders bemerkenswert ist, dass die Entfernung dieses microRNA-Clusters die Fertilität ansonsten steriler Hybride wiederherstellen kann. Diese Ergebnisse zeigen, dass meiotische Checkpoints keine rein passiven Überwachungssysteme sind, sondern evolutionär dynamische regulatorische Netzwerke darstellen.
Unsere laufenden Arbeiten untersuchen, wie dieses Checkpoint-System mit Rekombinationskontrolle, DNA-Reparatur, Chromosomensynapsis und Hybridsterilität interagiert. Dabei haben wir bereits Zielgene identifiziert, die an der Organisation meiotischer Chromosomen und der DNA-Reparatur beteiligt sind, und analysieren derzeit die zugrunde liegenden molekularen Signalwege.
Parallel erweitern wir diese Arbeiten auf humane Datensätze und untersuchen, ob vergleichbare microRNA-vermittelte Mechanismen zur menschlichen Infertilität und Aneuploidie-Anfälligkeit beitragen.
Mithilfe einzigartiger transgener Mausmodelle, moderner meiotischer Zytologie, Transkriptomik und computergestützter Zielgenanalysen verfolgen wir langfristig das Ziel, ein neues konzeptionelles Verständnis der posttranskriptionellen Kontrolle von Meiose und Fertilität zu etablieren.
Translationale und evolutionäre Perspektive
Unsere Forschung verbindet Evolutionsbiologie mit Reproduktionsmedizin. Durch das Verständnis der Evolution von Rekombinations- und Qualitätskontrollsystemen möchten wir grundlegende Prinzipien der Fertilität, Genomstabilität und reproduktiven Isolation aufklären.